به گزارش انجمن خرد آورده شده از ایسنا، شیمیدرمانی با مسئله دقت و هدفگیری دقیق مشکل دارد. این روش یکی از مؤثرترین راههای موجود برای درمان سرطانهای تهاجمی است، اما هنگام گردش در بدن، در تشخیص تفاوت میان سلولهای سرطانیِ هدف و بافتهای سالمِ پیرامون آنها چندان دقیق عمل نمیکند.
بههمینترتیب، ایمنیدرمانی (ایمونوتراپی) نیز که سیستم ایمنی را برای بهکارگیری دفاع طبیعی بدن علیه سلولهای بدخیم هدایت میکند، ممکن است به بافتهای سالم حمله کرده و موجب التهاب شدید و خطرناک در بدن و در نهایت مسمومیت سیستمیک شود.
از آنجا که سرطان از سلولهای خودِ بدن نشأت میگیرد، یافتن راهی برای هدف قرار دادن مستقیم تومورها بدون آسیب رساندن به بافتهای سالم، به یکی از دشوارترین جنبههای درمان این بیماری در اشکال گوناگون آن تبدیل شده است.
اکنون دانشمندان رویکرد جدیدی را به نمایش گذاشتهاند که تبدیل باکتریهای پروبیوتیک به کارخانههای کوچک داروسازی است که درون تومورها مستقر میشوند. این باکتریها ضمن تولید عوامل شیمیدرمانی، همزمان به بسیج سیستم ایمنی بدن علیه سرطان نیز کمک میکنند.
در آزمایشهای انجامشده روی موشها، این روش درمانی منجر به پسروی کامل سه مورد از هفت تومور روده بزرگ (کولورکتال) شد. البته این نتیجهای محدود است، اما نشان میدهد که پروبیوتیکهای مهندسیشده میتوانند روزی نقش مهمی در زرادخانه ابزارهای مبارزه با سرطان ایفا کنند.
سرطان روده بزرگ یکی از شایعترین انواع سرطان در سراسر جهان است و همچنان یکی از عوامل اصلی مرگومیر ناشی از سرطان محسوب میشود. اگرچه نرخ بقای بیماران بهطور قابلتوجهی بهبود یافته است، اما درمان این بیماری در مراحل پیشرفته همچنان بهشدت به شیمیدرمانی وابسته است.
نیاز به روشهای درمانی جدید بهویژه با افزایش نرخ ابتلا به سرطان روده بزرگ در میان افراد جوانتر که دلایل آن هنوز برای دانشمندان ناشناخته است، بیش از پیش احساس میشود.
یکی از راهکارهایی که پژوهشگران بهطور فزایندهای در حال بررسی آن هستند، رساندن مستقیم دارو به بافت درگیر است؛ بهطوری که اثرات ضدسرطانی دارو در محل مورد نیاز متمرکز شده و مواجهه سایر بخشهای بدن با آن محدود گردد. جالب آنکه برخی از امیدوارکنندهترین حاملهای دارویی، موجودات زنده هستند.
تیمی از پژوهشگران به سرپرستی «نیکلاس آرپایا»، متخصص ایمنیشناسی از دانشگاه کلمبیا به سراغ نوعی باکتری رفتند که بهعنوان پروبیوتیک برای تقویت سلامت روده استفاده میشود و «اشریشیا کلی نیسل ۱۹۱۷» (Escherichia coli Nissle 1917) نام دارد.
باکتریها ویژگیهایی دارند که آنها را برای هدف قرار دادن سرطان بسیار کارآمد میسازد. وقتی باکتریهای خاصی وارد جریان خون میشوند، میتوانند ترجیحاً درون تومورها تجمع یافته و تکثیر شوند که محیط غیرمعمول آنها میتواند مکانی نسبتاً مساعد برای رشد آنها فراهم کند.
فضای داخلی آنها میتواند کم اکسیژن و سرشار از مواد مغذی از سلولهای در حال مرگ باشد، در حالی که سیستم ایمنی محلی در شرایطی که به برخی از باکتریها اجازه رشد میدهد، سرکوب میشود.
از آنجا که باکتری «E. coli Nissle 1917» یک سویه پروبیوتیک غیر بیماریزا و به خوبی مطالعه شده است، محققان گمان کردند که میتواند وسیله خوبی برای ارائه درمانهای سرطان باشد.
آنها ابتدا باید آزمایش میکردند که آیا به جایی که آنها میخواهند میرود یا خیر. آنها تومورهای کولورکتال را در موشهای آزمایشگاهی پرورش دادند، سپس باکتریها را به موشها تزریق کردند که به سرعت از اندامهای اصلی ناپدید شدند.
هنگامی که محققان تومورها را آزمایش کردند، تجمعات عظیمی را مشاهده کردند که حاکی از جمعیتهایی بیش از یک میلیارد سلول باکتریایی در هر گرم بافت تومور تنها در عرض پنج روز بود.
ضمن اینکه این باکتریها را میتوان طوری برنامهریزی کرد که پس از رسیدن، محمولهای را آزاد کنند.
محققان میکروبها را با یک مدار لیزیس(lysis) هماهنگ مهندسی کردند که باعث میشد وقتی جمعیت آنها به تراکم خاصی رسید، منفجر شوند و محتویات خود را به بافت تومور اطراف بریزند. حالا تیم فقط نیاز داشت میکروبها را با چیزی برای ریختن پر کند.
آنها باکتریها را طوری مهندسی کردند که آنزیمی به نام «سیتوزین دآمیناز»( cytosine deaminase) تولید کنند. وقتی این آنزیم با یک ترکیب نسبتاً غیرسمی به نام ۵-FC مواجه میشود، واکنش نشان میدهد و 5-FU (داروی شیمیدرمانی سرطان روده بزرگ) را تولید میکند.
ایده این بود که باکتریها بتوانند در یک تومور ساکن شوند و محققان 5-FC را جداگانه تجویز میکردند. تنها زمانی که پیشدارو با آنزیم باکتریایی درون تومور مواجه شود، به ترکیب ضد سرطان تبدیل میشود.
این امر در تئوری، اثرات سمی 5-FU را در جایی که مورد نیاز است، متمرکز میکند و در عین حال اثرات آن را در جاهای دیگر بدن کاهش میدهد.
محققان در آزمایش اولیه خود در حالی که 5-FU معمولی رشد تومور را کند میکرد، مشاهده کردند که موشها حدود ۷ درصد از وزن بدن خود را از دست دادند که یکی از نشانههای سمیت سیستمیک است، اما وقتی نسخه باکتریایی را به کار گرفتند، آن مشکل برطرف شد.
متأسفانه مشکل دیگری پدیدار شد. این درمان در واقع تومورها را خیلی کوچک نکرد. بنابراین پژوهشگران به بررسی پرداختند و نقص قابلتوجهی را در کارخانههای کوچک داروسازی خود کشف کردند. باکتریها در حال از بین بردن همان داروی شیمیدرمانی بودند که برای تولید آن مهندسی شده بودند.
باکتری «ای. کولی» به طور طبیعی ژنهایی به نام preTA را حمل میکند که به آن اجازه میدهد 5-FU را به ترکیبی بسیار کمتر سمی تجزیه کند. بنابراین اگرچه باکتریهای مهندسیشده با موفقیت 5-FC را به شیمیدرمانی تبدیل میکردند، اما تقریباً بلافاصله آن شیمیدرمانی را غیرفعال میکردند.
بنابراین محققان preTA را در باکتریهای مهندسیشده خود حذف کردند و این بار، درمان به طور قابل توجهی بهتر عمل کرد.
با این حال، این امر باعث شد مشکل دیگری خود را نشان دهد. شیمیدرمانی موضعی در واقع سلولهای ایمنی مبارزه با سرطان را داخل تومورها، از جمله سلولهای T و سلولهای کشنده طبیعی فعال میکرد، اما در همان زمان، تومورها با روشهایی از جمله افزایش سلولهای T تنظیمی و پروتئین سرکوبکننده سیستم ایمنی PD-L1 در حال تقویت دفاعهای خود بودند.
بنابراین محققان این بار، علاوه بر محموله تبدیل 5-FC به 5-FU، باکتری E. coli را برای تولید دو ترکیب اضافی مهندسی کردند، شامل یک سوپرآگونیست IL-15 برای تحریک سلولهای ایمنی مبارزه با سرطان به نبرد و یک نانوبادی که PD-L1 را مسدود میکند و یکی از ترمزهایی را که تومورها برای سرکوب حمله ایمنی استفاده میکنند، آزاد میکند.
نتیجه یک میکروب کوچک بود که یک ضربه سهگانه سنگین را به همراه داشت. شیمیدرمانی که مستقیماً در داخل تومور تولید میشود، یک محرک ایمنی و یک شکل موضعی از انسداد ایست بازرسی ایمنی.
اینجا جایی بود که درمان واقعاً جالب شد. در موشهایی که تومورهای کولورکتال داشتند، یک تزریق مستقیم باکتری مهندسی شده به تومور و به دنبال آن دوزهای 5-FC، کنترل تومور را به طور قابل توجهی بهتر از ایمونوتراپی باکتریایی یا شیمیدرمانی باکتریایی به تنهایی انجام داد.
در نتیجه، سه مورد از هفت تومور به طور کامل ناپدید شدند که معادل 43 درصد موفقیت است.
همچنین نشانههایی وجود داشت که اثرات محدود به تومور آسیبدیده باقی نمیماند. محققان برخی از موشها را که تومور در دو طرف بدنشان داشتند، کاشتند، اما فقط یک طرف را درمان کردند.
تومور درمانشده پاسخ داد، اما به طرز باورنکردنی، رشد تومور درماننشده نیز به طور قابل توجهی کاهش یافت. هنگامی که محققان تومور درماننشده را بررسی کردند، نتوانستند هیچ اثری از باکتری مهندسیشده را تشخیص دهند که نشان میدهد این درمان باعث ایجاد پاسخ ایمنی گستردهتری علیه سرطان شده است.
البته راه درازی در پیش است تا این درمان بتواند روی انسان استفاده شود. این یک مطالعه تجربی کوچک بود که بر روی موشهایی با تومورهای کاشته شده مصنوعی انجام شد و بخش عمدهای از آزمایشهای درمانی شامل تزریق مستقیم باکتری به تومورها بود. این ممکن است همیشه با بیماران انسانی امکانپذیر نباشد.
محققان میگویند که کارهای آینده باید این رویکرد را در مدلهایی آزمایش کنند که پیچیدگی سرطانهای انسانی و همچنین روشهای تحویل آزمایش مناسب برای استفاده بالینی را بهتر منعکس کنند.
در نهایت این آزمایش گامی امیدوارکننده به سوی درمان هدفمند سرطان است که نقاط قوت مکمل شیمیدرمانی و ایمونوتراپی را در بر میگیرد و در عین حال به طور بالقوه عوارض جانبی سیستمیک آنها را کاهش میدهد.
محققان میگویند: این سیستم با درک عمیقتر از ایمونولوژی تومور و نشانگرهای زیستی نوظهور باید با ارائه یک رویکرد بسیار سازگار، هدفمند و همافزایی برای غلبه بر ناهمگونی تومور، سمیتها و مقاومت به درمان در انواع مختلف سرطان، به پیشرفت شیمیدرمانی ایمونوتراپی سرطان کمک کند.
این یافتهها در مجله Science Translational Medicine منتشر شده است.
