خسرو درخشانترین پادشاه ساسانی بود و عربان همه فرمانروایان ساسانی را با نام او یعنی کسری می‌شناختند. همچنان که سزار (قیصر) نام همه فرمانروایان روم گشت. نخستین اصلاحات او پایه‌ای شد برای حکومت و جامعه ساسانی درآینده و آگاهی‌های ما از سازمان ایران در روزگار ساسانیان از زمان سلطنت اوست به بعد. در زمان او حماسه ملی گردآوری شد و شاید در زمان او بود که اوستا با حروف اوستایی نوشته شد و شکوه و دادگستری و شکوفایی ایران در زمان او به نوشتارهای اسلامی درآمده است و پایگاه وی برابر است با شاه عباس بزرگ صفوی. اصلاحات مالیاتی در زمان قباد آغاز و در زمان خسرو تکمیل شد. دربار شاهی با این اصلاحات و کارهای دیگر استوارتر شد و بدین گونه چهره امپراتوری دگرگون گشت. با فرمانروایی پادشاهی شایسته کشور نیرومندتر می‌شود و به عکس در زمان پادشاهی فرمانروای ناتوان رو به سستی می‌گذارد. درآغاز سلطنت گرفتار توطئه شد که بزرگان برای سلطنت برادرش چیده بودند. ولی او آن را درهم ریخت و آنان را دور ساخت (فرای، 1388:518).
یکی از نخستین کارهای او به هنگام تخت نشینی همانا آشتی با بیزانس بود در 532 که با تخلیه چند دژ در لازستان عملی شد و سپس کوشید نظم را به جامعه باز آورد، زیرا بنا به قول چند منبع کودکان نمی‌دانستند که پدرشان کیست و مسئله وراثت و دارایی نامشخص بود. پیامد آشوب مزدکیان، نه تنها مایه کاستن از نیروی بزرگان فئودال گشت که پس از زمان خسرو از آنان چندان نامی درمیان نیست (مگر کسانی که ماموران رسمی حکومت مرکزی بودند) بلکه خسرو کوشید تا پایگاه‌های روحانیان را که به دست خاندان‌های بزرگان افتاده بود نظمی بخشد. نخست بایستی موضوع ثروت و قدرت طبقات بالا مشخص شود و این وابسته بود به اصلاحات مالیاتی خسروکه تازمان اسلام پا برجا ماند (فرای، 1388:519).
بلعمی می‌نویسد: مردم وقت پدرش او را عاقل دیده بودند و کار بدو سپردند. چون به پادشاهی بنشست مردمان شاد شدند و سوی او آمدند، و همه مزدکیان را بکشتند، و هر خواسته که اندر دست ایشان یافت، هر چه را خداوند (صاحب) یافت، باز داد و هر چه خداوندش نبود بدرویشان داد. زنانی را که به ستم گرفته بودند باز شوهران خویش داد، و درویشان را گرد کرد هرکاری که ندانست بفرمودش که مزدوری کن، یا کشت ورزی کن. هر که نابینا بود و کار نتوانستی کرد او را از خزانه‌ی خود اجر بداد، و گفت نخواهم اندر پادشاهی من درویش بود، و یا مردم گرسنه بود. کشاورزان را بفرمود که هیچ زمینی بنمانید الا همه کشت کنید و هر که تخم و هزينه نداشت از آن خویش بداد. هر کجا زمین ویران بود یا پلی یا جسری خراب ديهی خرابه بود بفرمود تا آبادان کردند و نهرها و کاریزها بکندند و راههای کاروان آسان کرد و بهر ده اندر قصرها و حصن‌ها بساخت. جهان همه آبادان و با عدل و داد شد و او را از انوشروان عادل گفتندی. اندر همه ملوک عرب و عجم پادشاهان نبود از او عادل‌تر، و پیغامبر ما صلى الله عليه وسلم به روزگار او از مادر بزاد.
هرزنی که شوی نداشت او را بشوی داد و اگر زن درویشی بود آئین (کابین) او از خزانه خویش بداد و بفرمود تا خداوندان ساز و برگ را زن دادند. زنان هرکه به شوی خواستند به شوی داد، و هر که شوی نخواست با زنان خویش بداشت. سپاه را بنگریست و آبادان کرد نگهبانان آتش را بر کرد. کارداران خراج و حاکمان و میران بگزید. مردمان پارسا و استوار را بر کار کرد.
پنج سال بر پادشاهی بود تا مملکت بر وی داشت شد و هر چه اردشیر پاپک را کتب بود و سیرت و وصیت، همه بنبشت و کار بست. سر پنج سال سپاه بکشید و سوی انطاکیه شد و این شهریست از شهرهای شام و بدست ملک روم اندر بود، شهر بگشاد و ویران نکرد (مشکور، 1367:722).
پس خسرو جنگ را آغازکرد و به سوریه تاخت. در540 و به سوی جنوب راند و چند شهر گرفت و از دیگر شهرها خراج دریافت کرد و بزودی به باروهای انطاکیه رسید که از چند زلزله از 525تا 526 گزند فراوان دیده بودند و بدین گونه دفاع از آنجا به سستی گراییده بود و کار بر ایرانیان آسان گشت. خسرو شهر را غارت کرد و بسیاری اسیر گرفت. از آن پس صلح روی نمود و ژوسینین غرامت فراوانی به ایرانیان پرداخت (فرای، 1388:521).
راولينسون می‌نویسد: چون خسرو آمادگی برای ادامه جنگ با روم را نداشت، صلاح دانست که با کشور روم صلح کند و پیشنهاد آشتی یوستی‌نین را بپذیرد. یوستی‌نین نظر موافق خسرو را در این باب مغتنم شمرده، به علت اشتغال جنگی که در ایتالیا و آفریقا داشت، شرایط صلحی را که انوشیروان پیشنهاد کرده بود بپذیرفت (532م) شرایط صلح از این قرار بود:
1- دولت روم به عهده گرفت که مبلغ یازده هزار پوند طلا (110 سنتناری Centenary رومي) ازدولت روم برای نگاهداری دربند، و دیکردژهای قفقاز به دولت ایران بپردازد.
۲ - رومیان می توانند شهر«دارا» را در تصرف خود نگاه دارند، ولی هیچگاه حق ندارند آنجا را مرکز و لشکرگاه قشون بین النهرین قرار دهند بلکه به جای آن شهر باید شهر کنستانتیا را مرکز قشون خود سازند.
۳ - دولت روم موظف است که دو دژ نظامی فارانگیوم و بولون را که تازه از ایران رفته، به دولت ایران مسترد دارد، ودولت ایران هم متعهد می‌شود که دژهائی را که درلازیکا به تصرف آورده، به آن دولت واگذار کند.
۴ - دولت روم و ایران همواره می‌کوشند، که با یکدیگر دوست و هم پیمان باشند، و هر گاه لازم شود به یکدیگر کمک مالی و نظامی نمایند.
نمایندگان روم در این پیمان صلح: روفینوس، الكساندر و توماس بودند که ریاست آن هیأت راهرموژن بر عهده داشت. شاهنشاه هیأت حسن نیت رومی را در کناردجله به حضور پذیرفت. به قول پروکوپیوس: سفیران مزبور چون به پیشگاه او رسیدند، آغاز به تملق گوئی و چرب زبانی کردند، و به قدری درحضور او از خود خضوع و فروتنی نشان دادند که به هیچ وجه شایسته‌ی شأن و مقام فرستادگان دولتی مثل روم نبود. خسرو تحت تأثیر تواضع آنان قرار گرفته، حاضر به صلح با روم شد.
بدین طریق جنگ های سی ساله‌ی ایران و روم، که ابتدای آن از ۵۰۲ در زمان قباد تا ۵۳۲ آغاز سلطنت انوشیروان به طول انجامیده بود، به پایان رسید و سال بعد یوستی‌نین آن پیمان را امضاء کرد، و همه قوای خود را متوجه شمال آفریقا و ایتالیا کرد، و در آن نواحی توسط سردار معروفش بلیزاریوس به فتوحات درخشانی نایل آمد. (مشکور، 1367:858).
اما خسرو در بازگشت از شماری از شهرهایی که برسر راهش بود خراج گرفت. به سبب این عمل ژوستینین پیمان تازه بسته شده را انکار کرد و آماده جنگ شد و بلیزاریوس را که درایتالیا و افریقای شمالی پیروزمند شده بود بر سر ایرانیان فرستاد (فرای، 1388:521).
خسرو پس از بازگشت شهری بنیادکرد سخت همانند انطاکیه در نزدیک تیسفون و اسیران گرفته شده در انطاکیه را در آنجا جایگزین ساخت و آن را «وه» انطیوک خسرو (بهتر از انطاکیه (که) خسرو ساخت) خواند ولی آن را مردم محلی رومگان شهر رومیان خواندند و عربان نیز الرومیه. گفته‌اند که خسرو چند شهر دیگر برپا کرد و دیوار دربند را برآورد سال بعد ساسانیان از درخواست پادشاه لازستان برای پشتیبانی از او در برابر بیزانس که به سوی قلمرو او در پیشروی بودند دست به حمله گشودند و یک دژ بیزانسی را درکرانه‌های دریای سیاه گرفتند به نام پترا که آن را تحت الحمایه خود ساختند و هیچ گاه تا آنجا پیشروی نکرده بودند. بلیزاریوس در بین‌النهرین پیرامون نصیبین را غارت کرد. ولی پیکار قطعی روی نداد و سرداربیزانسی را ژوستینین باز خواند و به مغرب گسیل داشت در543 سپاه بیزانس درارمنستان دچار شکست شد خسرو برانگیخته شد تا به سوریه درآید. پس ادسا را شهر بندان کردکه اکنون از انطاکیه مهمتر شده بود. ولی او را عقب راندند و ناگزیر از عقب نشینی شد با پرداخت فدیه پنج سالی میان دو امپراتوری متارکه پایید و خسرو دو هزار پاوند (نزدیک به 750 کیلوگرم) زرگرفت، درلازستان مردم بر حکومت ایران شوریدند و نیروی بیزانس درسال چهارم متارکه فرستاده شد تا ایرانیان را بیرون کند و درنتیجه چند سالی جنگ لازستان پایید (فرای، 1388:521).
پروکوپ وآگاثیاس هر دو براهمیت لازستان تاکید کرده‌اند و باید جنگ لازستان را مقدمه‌ای پنداشت بر نقشه‌های دور و دراز چیرگی بر جاده ابریشم و راه دریایی هندوستان که بعدها با دخالت درکار ترکان و در یمن روی نمود. این مورخان بیزانسی به خوبی به هدف ایرانیان پی برده بودند. درجنگ لازستان سرانجام خسرو شکست یافت و در556 مذاکرات صلح آغاز شد که منجربه بستن پیمان صلح برای پنجاه سال در561 میلادی گردید. براساس این پیمان ایرانیان لازستان را در برابردریافت زر سالانه تخلیه کردند (فرای، 1388:521).
در شرق نیروی تازه‌ای در آسیای میانه پدیدارشد و آن ترکان بودند که بر هفتالیان تاختند و ایشان را شکستند. خسرو از دشمنی میان امیران هفتالی بهره جست و در حدود 557 تا 558 میلادی امیرنشین‌های هفتالی جنوب آمودریا را فراچنگ آورد و ضمناً ترکان هم در شمال این رود به پیشروی پرداختند. اما قلمرو عمده هفتالیان را نگرفتند، زیرا در زمان سلطنت پسر و جانشین خسرو آنان گرفتاری‌های بسیاری بر پا ساختند. نخستین روابط صلح آمیز میان ترکان و خسرو چندان نپایید شاید از آن روکه خسرو امیدوار بود برجاده بازرگانی آسیای میانه و چین و هندوستان و مغرب دست یابد. پس روابط بعدی میان ترکان و ایرانیان رو به سردی گذاشت و در 568یک هئیت سفارت ترک به نوشته مناندر به بیزانس آمد تا علیه ایرانیان پیمان اتحاد ببندد، ولی پیشنهادهای دوطرف برای تاختن بر ساسانیان به نتیجه نرسید (فرای، 1388:522).
کشاکش‌های شمال دو امپراتوری همراه شد با زد و خوردهای آغاز شده در جزیره العرب به ویژه یمن که درکنار آن حبشیان یا اتیوپیاییان که به مسیحیت یعقوبی گراییده بودند. سپاهی در522 به جنگ حمیریان که در جنوب عربستان نیروی عمده ای شمرده می‌شدندگسیل داشتند. یک رهبر محلی به نام ذونواس حبشیان را شکست داد و از ایران یاری خواست و حبشیان نیز خواستار یاری بیزانس گشتند که با فرستادن کشتی و تدارکات پاسخ داد. پادشاه حبشه سپاه خود را بدان سوی دریای سرخ در525میلادی گسیل داشت و ذونواس را شکست داد و او را کشت و دست نشانده‌ای را درآنجا گمارد که همانا پادشاه حمیری باشد. این پیروزی حبشیان موجب شدکه ژوستینین هئیت سفارتی در531م نزد آنان بفرستدکه پروکوپ (کتاب 1،بند20) گزارشی از آن نگاشته و گفته است که بیزانسیان پیشنهادکردند که حبشیان می‌توانند ایرانیان را از بازرگانی هندوستان برانند. از این مطلب چیزی حاصل نشد، زیرا یک سردارحبشی به نام ابرهه در حدود532 و 535 در پادشاهی حمیریان قدرت را به دست گرفت وکشور مستقلی پایه نهاد و تا هنگام مرگش د رحدود میان 569 یا 570 مقارن عام الفیل و میلاد حضرت محمد(ص) حکومت کرد. چند سال بعد معدی کرب یکی از پسران ابرهه از برادر ناتنی خویش که به تخت نشسته بود گریخت و خواستار یاری خسرو گشت. خسرو ناوگانی با سپاهی اندک به فرماندهی وهرز به جایگاهی در نزدیک عدن فرستاد و آنها به سوی پایتخت یعنی صنعا راندند و آنجا را گرفتند. سیف پسر معدی کرب که با پدر همراه بود زمانی در حدود 575 تا 577 پادشاه یمن شد. بدین گونه ساسانیان به پایگاهی دست یافتند و بر راه دریایی بازرگانی شرق چیره شدند. سپس پادشاهی عربستان جنوبی بر ایران شورید و لشکر کشی دیگری در598 روی نمود که با کامیابی جنوب عربستان را به دست آورد و آن را یکی از استان‌های ساسانی ساخت و تا زمان آشفتگی‌های پس از خسرودوم برپا ماند (فرای، 1388:523).
در 565 ژوستینین درگذشت و ژوستن دوم به جای او نشست که بر آن شد تا از پرداخت کمک مالی به سران عرب خودداری کند تا آنان از تاخت و تاز به سوریه که در قلمرو بیزانس بود دست بکشند. سالی پیشتر یک فرمانروای ساسانی ارمنستان که از خاندان سورن بود آتشگاهی در دوین نزدیک ایروان امروزی ساخت و یکی از سران خاندان برجسته مامیکونیان راکشت. بنابراین شورشی در گرفت و فرماندارایرانی و نگاهبانان او را در 571 کشتند. ژوستن دوم از این شورش ارمنیان بهره گرفت و از پرداخت کمک مالی سالانه برای پاسداری از تنگه‌های قفقاز به خسرو سرباز زد و از ارمنیان به عنوان متحد استقبال کرد و سپاهی به قلمرو ساسانی فرستاد که نصیبین را در 572 شهر بندان کردند. ولی ناسازگاری میان سرداران بیزانسی موجب پراکندگی آنان گشت و نصیبین را از دست دادند و حتی خود در دارا گرفتار محاصره ایرانیان شدند. سپس ایرانیان سوریه را غارت کردند وژوستن ناگزیر از درخواست صلح شد (فرای، 1388:524).
تیبریوس یک سر کرده بلند پایه بیزانسی در574 جانشین ژوستن شد و به جنگ با خسرو پایان داد. ولی پیمانی بسته نشد و سال بعد ایرانیان به ارمنستان تاختند و نخست کامیاب شدند. سپس مانند همیشه در جنگ‌های میان دو رقیب بخت به سوی دیگری گرایید و بیزانس پیروزی‌هایی در محل به دست آورد. کوشش‌هایی برای مذاکرات صلح در576 سرگرفت که به سبب پیروزی بزرگ ایرانیان بر بیزانسیان به نتیجه نرسید. در578 یک فرمانده جدید بیزانسی به نام موریس برچند دژ ساسانیان دست یافت. ولی شورش ارمنیان با اعطای عفو عمومی از سوی خسرو خاموش شد و ارمنستان باز به فرمان امپراتوری ساسانی درآمد و مذاکرات صلح میان دو نیروی بزرگ درگرفته بود که خسرو در579 میلادی درگذشت (فرای، 1388:524).