فردیناند سرگرم تقسیم كردن پادشاهي ناپل با لویي دوازدهم بود؛ شش هفته گذشت تا فرمان آزاد كردن كریستوف كلمب و برادرانش را صادر كرد و آنها را به دربار فراخواند. شاه و ملکه در قصر الحمرا آنان را به حضور پذیرفتند، تسلاي خاطر دادند، و نعمت و عزت بخشیدند؛ اما دیگر مقام سابق را، در دنیاي جدید، بدانها محول نكردند. بنابر پیمان یا موافقتي که در ١۴٩٢ میان آنها بسته شده بود، شاه و ملکه وعده كرده بودند که كریستوف كلمب را فرمانرواي تمام سرزمینهایي که كشف می‌كند بسازند؛ اما اكنون وي را براي این كار مناسب نمی‌یافتند. دون نیكولاس د اوواندو را به فرمانروایي جزایر هند غربي نامزد كردند؛ اما دریاسالار را اجازه دادند که همچنان از دارایي و حقوق خود، و از طلاها و تجارت سانتو دومینگو برخوردار باشد. كریستوف كلمب، در باقي عمر، به صورت مردي توانگر زیست . اما وي بدینها راضي و خرسند نبود. با اصرار تمام از شاه و ملکه خواست که بار دیگر وي را اجازه سفر دهند. و آنها، با آنکه هنوز بدرستي نمی‌دانستند که از «تسلط بر جزایر هند غربي» نفعي عایدشان خواهد شد یا نه، خویشتن را آن اندازه مدیون او یافتند که بار دیگر ساز سفر او را فراهم كنند. در ٩ مه ١۵٠٢ ، كریستوف كلمب با چهار كشتي و صد و چهل سرنشین، از جمله برادرش بارتوموله و پسرش فردیناند، چهارمین سفر خود را از كادیث آغاز كرد. در ١۵ ژوئن به مارتینیك رسید؛ در ٢٩ ژوئن طوفاني را در هوا و عارضهاي را در مفاصل خود احساس كرد و در نقطه‌اي از ساحل هائیتي، نزدیك سانتودومینگو، پناه گرفت و لنگر انداخت. در بندر اصلي سي كشتي بادبان عزیمت بر كشیده بودند. كریستوف كلمب به فرماندار پیغام فرستاد و از طوفاني که در دل آسمان و دریا می‌جوشید آگاهش ساخت، و گفت که بهتر است در اعزام كشتیها اندكي درنگ روا دارد. اوواندو پیام تحذیر او را گوش نكرد و كشتیها را بیرون فرستاد. طوفان در رسید؛ كشتیهاي كریستوف كلمب اندكي آزار دیدند، اما همه ناوگان فرماندار، جز یكي، غرق شدند؛ جان پانصد تن، از جمله بوباذیلیا، از دست رفت و مقدار عظیمي طلا در كام دریا جاي گرفت.
اكنون كریستوف كلمب، بدون كوچكترین نگراني، دشوارترین قسمت سفر خویش را آغاز كرد. به جانب غرب راند تا به هندوراس رسید؛ و ساحل نیكاراگوئه و كاستاریكا را، به امید یافتن معبري براي دور زدن كره زمین، تفحص كرد. در ۵ دسامبر ١۵٠٢، طوفاني از باد و باران درگیر شد که قدرت دیوانه آساي آن را از نوشتههاي كریستوف كلمب بروشني می‌توان دریافت:
نه روز تمام چون كسي بودم که از دست هرگز امواج را چنان سهمگین، و در یارا چنان خشمناك و پوشیده از مه ندیده بودم. باد نه تنها نمی‌گذاشت به پیش رویم، حتي فرصت آن را نمی‌داد که به خشكي نزدیك شویم و در كناري پناه گیریم. ناچار در آن اقیانوس خونین، که چون دیگي می‌جوشید و زیر و زبر می‌شد، باقي ماندیم. آسمان را هیچ گاه چنان وحشتناك ندیده بودم یك شب و یك روز چون كوره‌اي مشتعل بود. آذرخش با چنان شدتي فرو می‌افتاد که گمان می‌بردم هم اكنون دكلها و بادبان‌هایم را درهم می‌پیچد؛ برق با چنان خشم و وحشتي بر كشتیها می‌زد که گفتي آنها را متلاشي خواهد كرد. در تمام این مدت، آب از آسمان فرو می‌ریخت نمی‌گویم باران می‌بارید، زیرا براستي طوفان نوح دیگري برپا شده بود. مردانم چنان خسته و كوفته شده بودند که، براي رهایي از این مصایب، آرزوي مرگ می‌كردند.
گردبادي در نزدیكي كشتیها بر دل آب افتاد گویي براي افزون ساختن وحشت باد و باران و برق، و خطر نزدیك بودن تپه‌هاي زیر دریایي و آنگاه «آبفشاني گردان آب را تا سینه ابرها بالا برد.» كریستوف كلمب كتاب مقدس را بیرون آورد و از روي آن داستان مسیح را در هنگام آرام ساختن طوفان كفر ناحوم خواند، و سپس با شمشیرش در دل آسمان صلیب رسم كرد، و بدان وسیله ارواح خبیث را از میان ستون گردباد دریایي بیرون كرد، و شگفتا که گویند ستون آب فوراً فرو ریخت. پس از گذشت دوازده روز هراسناك، خشم آسمان و دریا فرو نشست و ناوگان كریستوف كلمب در نقطه‌اي نزدیك به انتهاي خاوري كانال پاناماي فعلي لنگر انداخت. در آنجا، با اندوه بسیار، عید میلاد مسیح سال ١۵٠٢ و روز اول سال ١۵٠٣ را جشن گرفتند، در حالي که نمی‌دانستند اقیانوس كبیر تنها ۶۴ كیلومتر از آنها فاصله دارد. مصایب و بدبختیهاي دیگري پیش آمدند، سیزده تن از ملاحان، که با قایق كشتي پرچمدار به جستجوي آب شیرین از دهانه رودي بالا رفته بودند، مورد حمله بومیان قرار گرفتند؛ همه، جز یك تن اسپانیایي، كشته شدند و قایق نابود شد. دو تا از كشتیهاي ناوگان چنان كرم خورده بودند که میبایست رهایشان كنند، و دو تاي دیگر، چنان ترکهایي برداشته بودند که شب و روز تلمبه هایشان، براي بیرون ریختن آب، در كار بودند؛ سرانجام كرمها ثابت كردند که قویتر از آدمیانند؛ ناچار كشتیها را بر كناره‌اي از سواحل جامائیكا به خشكي نشاندند (٢۵ ژوئن ١۵٠٣) در آنجا، ملاحان و جاشویان واژگونبخت یك سال و پنج روز باقي ماندند، آنان براي تامین غذایشان به دوستي ناپایدار بومیاني که خود به حد كافي براي خوردن نداشتند وابسته بودند. دیگومندث، که شجاعت آمیخته به آرامشش كریستوف كلمب را از اینکه یكباره در نومیدي غرق شود باز می‌داشت، داوطلب شد که با یك كرجي که از تنه خالي شده درخت بود همراه شش تن مسیحي و ده تن بومي، براي گرفتن كمك، به سانتودومینگو رود. مسافت سانتودومینگو تا آنجا ٧٣٢ كیلومتر بود، و ١٣٠ كیلومتر از این مسافت بكلي دور از ساحل بود. در طي این اقدام خطرناك، آبشان تمام شد و چند تن از بومیان مردند. مندث به مقصد رسید، ولي اوواندو نمی‌توانست تا مه ١۵٠۴ كشتی‌اي براي نجات دریاسالار بفرستد. در ماه فوریه، بومیان جامائیكا از غذاهایي که به ملوانان می‌دادند. چندان كاستند که نزدیك بود اسپانیاییها از گرسنگي تلف شوند. كریستوف كلمب سالنامه‌ي نجومي رگیومونتانوس را، که خسوفي را در ٢٩ فوریه پیش بیني كرده بود، همراه داشت. از این روي، روساي بومیان را فراخواند و آنان را آگاه ساخت که، چون از دادن غذاي كافي به مردان وي امتناع ورزیده‌اند، خداوند در خشم شد و بر آن است که ماه را از صفحه آسمان ناپدید كند. آنان سخن وي را به ریشخند گرفتند، اما چون خسوف حادث شد، با شتابي هر چه تمامتر غذا و خواروبار به كشتیها آوردند . كریستوف كلمب نیز آنها را مطمئن ساخت که به دادگاه خداوند دعا می‌كند تا ماه را دوباره نمایان سازد و خواهد گفت که بومیان از این به بعد مسیحیان را بخوبي خوراك خواهند داد؛ ماه دوباره در آسمان هویدا شد.
چهار ماه گذشت تا آنکه كمك رسید، و تازه كشتی‌اي که اوواندو فرستاده بود چندان شكاف و ترك پیدا كرده بود که فقط توانست خود را به سانتودومینگو باز رساند. كریستوف كلمب همراه برادر و پسرش با كشتي محكمتري، پس از یك سفر دراز و طوفاني، در هفتم نوامبر به اسپانیا رسیدند. شاه و ملکه از اینکه وي طلاي بیشتر و یا راهي که به اقیانوس هند رسد نیافته بود رنجیده خاطر شدند. نه فردیناند و نه ایزابل، که در آستانه مرگ بود، وقت نداشتند که دریاسالار سپید موي را، که سرانجام از دریا به خانه بازگشته بود، به حضور پذیرند. عشریه سهم او از عایدات هائیتي هنوز واصل می‌شد، از فقر ایمني داشت، آنچه وي را عذاب می‌داد نقرس بود، سرانجام هنگامي که فردیناند حاضر شد وي را به حضور طلبد، كریستوف كلمب که پیرتر از سنش ۵٨ سال بود بزحمت توانست رنج سفر دور و دراز به دربار را، تا سگوویا، بر خویشتن هموار سازد. تمام عناوین، حقوق، و عایداتي را که در ١۴٩٢ بدو وعده شده بود از شاه خواستار شد. فردیناند در خواسته‌هاي او اشكال نمود. و ملك پر درآمدي در كاستیل به او اعطا كرد. كریستف كلمب نپذیرفت؛ و همراه با دربار به سالامانكا و والادولید رفت، و در آنجا، فرسوده و دلشكسته، در بیستم ماه مه ١۵٠۶ درگذشت. هیچ كس چون او نقشه جهان را دگرگون نساخته بود.